《细胞》：免疫治疗重磅炸弹诞生！科学家发明新型免疫治疗药物，能同时增强巨噬细胞、NK细胞和T细胞抗癌能力

我们都知道，肿瘤压制抗肿瘤免疫细胞的能力非常强。

瘤内巨噬细胞会被改编成促癌亚型，自然杀伤（NK）细胞和CD8阳性T细胞入瘤后也会丧失抗癌活性。

当前的免疫治疗药物主要是针对CD8阳性T细胞，由于主要针对其中的一两条免疫抑制通路，只能让一小部分患者从治疗中获益。

从理论上讲，如果有办法设计一种能激活更多免疫细胞的方法，或许就能激发更强大的抗肿瘤免疫效果，有望让更多的癌症患者从治疗中获益。

近日，由以色列魏茨曼科学研究所Ido Amit领衔的研究团队，在著名期刊《细胞》上发表一篇重要研究论文，提出了一种能增强巨噬细胞、NK细胞和T细胞的药物——MiTEs[1]。这个药物由三部分构成：靶向巨噬细胞免疫检查点的抗TREM2抗体、IL-2和IL-2掩蔽基团。

从作用机制上来看，抗TREM2抗体特异性识别并结合肿瘤相关巨噬细胞上的TREM2，重编程肿瘤相关巨噬细胞；随后，肿瘤相关巨噬细胞特异性表达的基质金属蛋白酶14（MMP14）会选择性地切掉IL-2掩蔽基团；暴露出来的细胞因子IL-2会激活NK细胞和T细胞。如此“一箭三雕”，更全面地激活抗肿瘤免疫，从而抑制肿瘤的生长。

研究一开始，Amit团队将巨噬细胞的作为了研究切入点，毕竟巨噬细胞入瘤后转化而成的肿瘤相关巨噬细胞有非常强大的免疫抑制作用。由于TREM2是肿瘤相关巨噬细胞的重要检查点分子，可协调肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的免疫抑制功能，研究人员先设计了靶向TREM2的抗体。然而，抗TREM2抗体的表现不如人意，虽然可以显著地诱导肿瘤相关巨噬细胞重编程，但是抗肿瘤效果不行。

为了进一步改善肿瘤微环境，提升抗肿瘤免疫。Amit团队计划将抗TREM2抗体与细胞因子IL-2结合起来。这里简单介绍下IL-2，它是一种非常强大的细胞因子，可以激活NK细胞和T细胞；它还是现代癌症免疫治疗时代的开端，高剂量IL-2是历史上第一个被正式批准、并在临床上证明对实体瘤具有持久抗肿瘤疗效的免疫治疗药物。

不难看出，IL-2的来头不小。为了提升IL-2的效果，Amit团队还通过引入突变对IL-2做了改造升级（IL2SK），在增强IL-2抗肿瘤活性的同时最小化其促肿瘤效应。随后，他们将去除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）的抗TREM2抗体与改造后的IL-2连起来，构成αTREM2-IL2SK，并确保二者均有活性。不过，αTREM2-IL2SK虽然可以在体外重编程肿瘤相关巨噬细胞并激活T细胞，但在体内系统给药时会引起致命的、依赖细胞因子的毒性反应（IL-2的“杰作”）。

为了降低IL-2带来的全身毒性，需要想个办法让IL-2只在肿瘤内释放。Amit团队的成员很自然就想到了前药概念，即给IL-2加个遮罩，进入肿瘤后再特异性去掉这个遮罩。接下来的关键问题就是找一种在肿瘤相关巨噬细胞中高表达的蛋白酶，作为剪掉遮罩的“剪刀”。在深入分析肿瘤相关巨噬细胞蛋白酶表达情况之后，在肿瘤相关巨噬细胞中特异性表达，但在组织巨噬细胞和单核细胞几乎不表达的MMP14脱颖而出。

在上述研究的基础上，Amit团队设计出了髓系细胞靶向的免疫细胞因子和NK/T细胞增强剂（MiTEs）——MiTE-144。疗效测试结果显示，与常用的免疫检查点抑制剂相比，MiTE-144的疗效优于多种免疫检查点抑制剂单药治疗。值得注意的是，MiTE-144与CTLA-4抑制剂联用进一步增强了疗效。

Amit团队还分析了MiTE-144治疗后的肿瘤组织，发现MiTE-144治疗能够诱导肿瘤微环境发生强烈且一致的重编程，其特征表现为肿瘤相关巨噬细胞中炎症性单核细胞样程序的激活，以及树突状细胞中与交叉呈递相关基因的上调；此外，还能促进NK细胞的活化和细胞毒性，增强CD8阳性T细胞的增殖能力和干细胞样特性，同时减轻T细胞耗竭及其他免疫抑制程序。

值得注意的是，MiTE-144与免疫检查点抑制剂（尤其是CTLA-4抑制剂）联用，可通过清除调节性T细胞、增强CD8阳性T细胞的细胞毒反应，实现更强的抗肿瘤效应，并达成持久的肿瘤控制。

在研究的最后，Amit团队在患者来源肿瘤组织（PDTFs）中测试了MiTE-144，也得到了类似的效果。简而言之，基于小鼠与人类肿瘤样本的研究表明，MiTE能够重编程巨噬细胞等髓系细胞，激活强烈的NK细胞和T细胞抗肿瘤免疫反应，并实现有效的肿瘤控制。

总的来说，魏茨曼科学研究所Ido Amit团队将肿瘤相关巨噬细胞作为靶标，研发出了可以重编程肿瘤相关巨噬细胞，并同时激活NK细胞和T细胞，更全面地改善肿瘤微环境的免疫疗法。

期待MiTE这个免疫治疗领域的重武器能早日走上临床，让更多的癌症患者从免疫治疗中获益。

参考文献：

[1].von Locquenghien et al., Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T, and NK cell synergy for cancer immunotherapy, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.030